老いは誰しもが避けられないものではあるが、科学者らはその運命に抗い、老化を防ぐ方法や、若返りの方法を探求し続けている。だが、長年追い求めていたその若さの泉は、実は思ったよりも我々の近くにあったのかも知れない。Cold Spring Harbor Labratoryの研究者らは、アンチエイジングの秘訣は私たちの体内にあった、と発表したのだ。

研究者たちは、通常がん治療として使用される再プログラムされたCAR (chimeric antigen receptor) T細胞と呼ばれる細胞を操作して、老化や後期高齢者疾患の原因となる老化細胞を除去出来ることを発見した。一回の治療で、老齢のマウスは代謝と運動耐性の改善を示し、若いマウスは老化が遅く、肥満や糖尿病などの加齢関連疾患から生涯守られた。これら全てが、組織への損傷や毒性を伴わずに得られたのだ。

T細胞は身体の免疫システムにおいて重要な役割を果たしている。ウイルスやその他の病原体に感染した細胞を攻撃する「キラー」T細胞として働くこともあれば、抗体を産生するB細胞をサポートする「ヘルパー」T細胞として働くこともある。また、がんと闘うように操作することもできる。CAR T細胞療法では、患者自身のT細胞を研究室で改変し、キメラ抗原受容体（CAR）と呼ばれる表面タンパク質を産生させ、がん細胞表面の特定の抗原を認識して結合し、がん細胞を破壊する事が出来る。

新しい研究では、ニューヨークのCold Spring Harbor Labratory（CSHL）の研究者らが、このCAR T細胞を、老化やその後の人生で遭遇する病気の多くに関与すると考えられている老化細胞を標的とするように再プログラムできることを発見した。

認識として、老化細胞とは増殖は停止しているが死滅はしていない細胞のことである。老化細胞は体内に留まり、炎症を引き起こす化学物質を放出し続ける。老化が進み、免疫系が老化細胞を除去する働きが弱くなると、老化細胞は蓄積し、慢性的な炎症（「炎症性老化」と呼ばれることもある）を引き起こし、加齢性疾患につながる可能性がある。

老化細胞は細胞表面タンパク質ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（uPAR）を持っていることを知った研究者たちは、まずこのタンパク質と老化組織との関連を調べた。若齢マウスと老齢マウスのRNA配列決定から、uPARをコードする遺伝子プラウルの発現が、3ヵ月齢のマウスに比べて20ヵ月齢のマウスではいくつかの臓器で上昇していることが明らかになった。(ちなみに、生後3カ月から6カ月のマウスは20歳から30歳のヒトに相当し、生後18カ月から24カ月のマウスは56歳から69歳のヒトに相当する）。

免疫組織化学的解析の結果、肝臓、脂肪組織、骨格筋、膵臓において、加齢に伴うuPARタンパク質の増加が確認された。若い人（0～6歳）と高齢者（50～70歳）から採取したヒト膵臓組織のデータセットを調べたところ、uPARは加齢とともに蓄積する老化細胞で発現していることがわかった。これらの結果を総合すると、uPAR陽性老化細胞のレベルは加齢とともに増加し、加齢組織で見られる老化細胞のほとんどがuPARを発現していることが示された。

次に研究者らは、uPARを標的とするCAR T細胞を作製し、自然老化（18～20ヵ月齢）マウスでテストした。単回投与後、CAR T細胞を投与したマウスは対照マウスよりも健康であった。また、uPAR CAR T細胞は組織内のuPAR陽性細胞数を減少させ、それに伴って炎症性サイトカインも減少した。マウスは治療によく耐え、毒性はなかった。

生後3ヵ月のマウスにuPARを標的とするCAR T細胞を投与したところ、若いマウスではuPAR陽性細胞の数が少なかったにもかかわらず、CAR T細胞は動物の寿命まで残存した。このCAR T細胞は、最初の単回注入から12ヵ月後も、治療マウスの脾臓と肝臓で検出可能であった。また、この治療はマウスの加齢に伴う代謝の低下も防ぐようであった。

研究者らは、肥満と代謝ストレスのモデルである高脂肪食を若いマウスに与えた後、uPAR CAR T細胞を投与した。治療後、マウスは体重が有意に減少し、空腹時血糖値とインスリン感受性が改善し、膵臓、肝臓、脂肪組織の老化細胞数が減少した。この治療法はまた、予防的に代謝機能不全を予防する作用もあり、CAR T細胞で老化細胞を標的にすることが、ヒトにおいて治療効果がある可能性を提起した。

「老化したマウスにCAR T細胞を投与すると若返るのです。そして若いマウスに投与すると、老化が遅くなります。このような治療法は今のところ他にはありません」と、CSHLのCorina Amor Vegas氏は述べている。

若いマウスにuPAR CAR T細胞を使った研究者の実験からも明らかなように、この新しい治療法の利点は寿命の長さである。

「T細胞は、記憶を発達させ、実に長期間体内に留まる能力を持っています。「CAR T細胞では、1回の治療で終わる可能性があります。慢性的な病態の場合、これは大きな利点です。1日に何度も治療が必要な患者について考えてみてください」と、Amor Vegas氏は説明する。

研究者たちは現在、CAR T細胞によってマウスがより健康で長生きできるかどうかを調べている。

論文

• Nature Aging: Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction

参考文献

• Cold Spring Harbor Laboratory: The fountain of youth is … a T cell?

研究の要旨

老化細胞は、時間の経過とともに生体内に蓄積し、加齢に伴う組織の衰えの一因となる。老化細胞を遺伝的に除去することで、代謝機能障害や体力低下など、加齢に関連した様々な病態を改善することができる。老化細胞を除去する低分子薬（「老人溶解薬」）は、これらの表現型を部分的に再現するが、継続的な投与が必要である。われわれは、老化関連タンパク質であるウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（uPAR）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）T細胞を用いた老化細胞除去療法を開発し、これが若い動物で安全に老化細胞を除去できることを以前に示した。今回われわれは、uPAR陽性の老化細胞が加齢に伴って蓄積すること、そして老化細胞を抗uPAR CAR T細胞で安全に除去できることを明らかにした。抗uPAR CAR T細胞による治療は、生理的老化における運動能力を改善し、老化マウスおよび高脂肪食マウスにおける代謝機能不全を改善する（例えば、耐糖能の改善）。重要なことは、これらの抗老化CAR T細胞を1回投与するだけで、長期的な治療・予防効果が得られることである。