体温の低下は、動物の寿命を延ばす最も効果的なメカニズムの一つのようだ。

加齢は、タンパク質の凝集を伴う神経変性疾患の主なリスクファクターである。だが、体温を下げることは、変温動物や恒温動物において寿命を延ばす最も効率的な方法の一つであるため、寒冷による変化を深く理解することで、異常なタンパク質凝集の制御因子を収束させることができるかも知れない。

近年、さまざまなモデル生物を用いた研究により、体温を下げると寿命が大幅に延びることがすでに明らかになっている。しかし、その仕組みはまだ不明な点が多くあった。このたび、ケルン大学CECAD加齢研究センターの研究チームによって、一つの説明できるメカニズムが発見された。体温の低下が、損傷したタンパク質が細胞から除去されるプロセスを促進するというのだ。

研究者らは、タンパク質の老廃物を分解するプロテアソームと呼ばれる酵素複合体の機能に対する寒冷の影響を探った。すると、線虫とヒトの細胞の両方で、プロテアソーム活性化因子PA28/PSME3が老化によってもたらされる障害を軽減することを発見したのだ。いずれの場合も、プロテアソーム活性化のきっかけとなるのは、わずかな温度低下で十分であった。

さらに、ハンチントン病や筋萎縮性側索硬化症などの加齢関連疾患の線虫モデルにおいて、低温で誘導されるPA28γ/PSME-3はタンパク質の凝集を減少させる。特に、ヒト細胞を適度な低温（36℃）にさらすと、PA28γ/PSME3を介してトリプシン様活性も活性化し、疾患に関連するタンパク質の凝集や神経変性が抑制される。

David Vilchez教授は、「これらの結果を総合すると、進化の過程で、寒さがプロテアソーム調節への影響力をいかに維持してきたか-老化や老化に伴う疾患に対する治療的な意味合いを持つ-が示された」と述べている。

「この結果は、他の加齢に伴う神経変性疾患や、他の動物種にも応用できると考えています」。

また、活性化因子を遺伝的に過剰発現させることで、プロテアソーム活性を高めることができることも大きな発見だった。これにより、37℃の体温でも病気の原因となるタンパク質を除去することができる。この発見は、老齢や老化に関連する疾患の治療ターゲットになり得ることを示唆しているかもしれない。

人間の体温は日中徐々に変化し、寝ている間は36度まで下がるが、35度以下に急激に下がると低体温になる。興味深いことに、産業革命の時代には、人間の平均体温は10年ごとに0.03度ずつ低下していたことが、先行研究で判明している。このことは、過去160年間の平均寿命の漸増が、この傾向に関係している可能性を示唆している。

論文

• Nature Aging: Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes

参考文献

• University of Cologne: Cold is beneficial for healthy aging
• via ScienceAlert: Cold Temperatures Seem to Have a Mysterious Effect on Longevity

研究の要旨

加齢は、タンパク質の凝集が関与する神経変性疾患の主要なリスクファクターである。体温を下げることは、恒温動物・短命動物を問わず、寿命を延ばす最も効果的なメカニズムの一つであるため、低温による変化をより深く理解することは、病的なタンパク質凝集の修飾因子を収束させることにつながる。我々は、ヒトのPA28γ/PSME3のオーソログであるPSME-3を介して、低温（15℃）が線虫のプロテアソームのトリプシン様活性を選択的に誘導することを見いだした。このプロテアソーム活性化因子は、寒冷による長寿に必要であり、加齢によるタンパク質分解の欠損を改善する。さらに、ハンチントン病や筋萎縮性側索硬化症などの老化関連疾患の線虫モデルにおいて、寒冷誘導されたPA28γ/PSME3はタンパク質の凝集を減少させる。また、ヒト細胞を適度な低温（36℃）にさらすと、PA28γ/PSME3を介してトリプシン様活性が活性化され、疾患関連のタンパク質凝集と神経変性が抑制されることも注目される。これらの結果から、低温の有益な役割は、進化的な境界を越えて、複数の病気の予防につながる可能性があることが明らかになった。