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スタンフォード大学の研究者らは、ヒトの神経細胞をラットの脳に移植し、ハイブリッド化した脳回路に成熟させ、それを用いてネズミの行動に影響を与えることに成功した。この研究成果は、神経科学にとって画期的な前進であり、ラットの脳が認知障害の研究のための生きた実験室となることが期待される。

人体の臓器の中で、脳は最も複雑な器官であると同時に、研究対象としては非常に難しいものである。近年、科学者たちは実験室で育てた脳オルガノイドで目覚ましい進歩を遂げている。このオルガノイドは、幹細胞に成長因子を作用させ、さまざまな種類の脳細胞への成熟を促した後、脳と同じような3次元構造体に組み立てていくものである。

この方法では意識を持つことはできないが、てんかん、自閉症、統合失調症などの疾患を研究したり、さまざまな薬物の効果を調べたりするためのモデルとして、科学者に提供されている。また、血管を伸ばし、電気信号を出し、光を感知する基本的な目も作ることができる脳オルガノイドも開発されている。

昨年、スタンフォード大学医学部精神医学・行動科学科のSergiu Pasca教授は、生後20カ月の実験室で培養された脳オルガノイドに関する研究を共同で発表した。この研究以前は、実験室で育てた脳は胎児の発育に相当する段階を過ぎて成熟することはできないと考えられていた。この研究により、オルガノイドは人間の脳と同じように成熟し、体内時計に従って、生体内の発生と並行して生後の成熟を遂げることが証明された。

Pasca教授をはじめとする研究者たちは、大脳皮質などさまざまな脳領域を表現する高度なオルガノイドの開発を続けているが、皿の中でこれらの構造を研究することには限界がある。

「私たちは、オルガノイドとそれを高度に組み合わせたアセンブロイドと呼ばれるものを使って、皿の中でより複雑な回路を作り続けてきました。しかし、これらの実験皿の中の神経細胞は、自然に発達する人間の脳で見られるものと比べると、まだその発達が遅れているのです」。栄養や成長因子、血管を形成する内皮細胞や感覚入力の不足など、多くの課題が実験皿での発達を妨げているのです。」と、Pasca教授は述べている。

最新の研究では、Pasca氏と彼のチームは、人間の大脳皮質に似た脳オルガノイドを100匹近くの若いラットに移植した。ラットは生後2〜3日で、人間の乳児期に相当する。この時期に移植することで、オルガノイドは自分の脳と同じように結合を形成し、共進化することができるのである。

やがて、ラットの内皮細胞がヒトの組織内に移動して血管を形成し、栄養を供給し、老廃物を処理するシグナル伝達能力を持つようになった。ラットの脳の免疫細胞も、移植された組織になじんできた。その後、移植されたオルガノイドは生き延びただけでなく、移植されたラットの脳半球の約3分の1を占めるまでに成長した。

「この接続が、ヒトの神経細胞の最適な成熟と統合に必要なシグナル伝達をもたらしたのかもしれません」とPasca教授は述べた。

次に研究チームは、疾患に目を向け、自閉症やてんかんを伴う脳疾患であるティモシー症候群の患者から得た皮膚細胞を使って、オルガノイドを作成した。このオルガノイドをラットの脳の片側に移植し、もう片側には健康な人の細胞で作ったオルガノイドを移植して対照とした。その結果、5〜6ヵ月後には電気的な活動に大きな違いが見られ、ティモシー症候群の神経細胞もかなり小さくなり、樹状突起という信号伝達構造も少なくなっていたのだ。

「我々は、皿に入れたオルガノイドを研究することによって、チモシー症候群について多くのことを学んできました。しかし、移植によってのみ、これらの神経細胞の活動に関連した差異を見ることができました。」とPasca氏は述べている。

しかし、最も印象的な発見は、ハイブリッド脳の感覚情報の処理能力を測るためにデザインされた実験から得られた。ラットのひげに空気を吹き付けると、ヒトの神経細胞が電気的に活性化し、それに反応することが分かったのである。

また、極細の光ファイバーケーブルで青色光に反応するように改造したオルガノロイドを使った実験も行った。この実験では、青色光のパルスを照射してニューロンを活性化し、青色光の照射後にのみラットが水を飲めるようにした。15日間の「トレーニング期間」を経て、ラットはこのニューロンの活性化が報酬の到来を意味することを教えられ、それを期待して水の噴出口に向かって走り出すようになった。ラットが青色光刺激と水の入手を関連付けることを学んだということは、移植されたヒトの組織が、ラットの脳の報酬探索回路の一部として機能する可能性があることを示している。

Pasca氏は、これを人間の皮膚細胞から作り出された最も高度な人間の脳回路と表現し、このプラットフォームは、この文脈で人間の細胞の行動を読み取ることができる最初のものであると述べている。ラットの行動を制御し、その影響を観察することができるこの技術は、神経精神疾患の研究にエキサイティングな新しい可能性を開くものだ。

Pasca氏は、「我々は、ヒトの脳から組織を切り出すことなく、健康な脳の発達や、発達に起因すると理解されている脳の障害を、これまでにないほど詳細に研究できるようになりました。この新しいプラットフォームを使って、精神神経疾患に対する新しい薬や遺伝子治療を試すこともできます。」と今後の展望を語っている。


論文

参考文献

研究の要旨

自己組織化神経オルガノイドは、ヒトの発生や疾病をモデル化するための有望なin vitroプラットフォームである。しかし、オルガノイドは生体内に存在するような結合性を持たないため、成熟が制限され、行動を制御する他の回路との統合が不可能である。我々は、ヒト幹細胞由来の皮質オルガノイドを新生ラット体性感覚野に移植したところ、成熟した細胞型が出現し、感覚や意欲に関連する回路に統合されることを明らかにした。また、単一核プロファイリングにより、皮質形成の進行と活動依存的な転写プログラムの出現が確認された。実際、移植された皮質ニューロンは、in vitroのものよりも複雑な形態学的、シナプス的、固有膜特性を示すため、ティモシー症候群患者由来のニューロンにおける欠陥の発見が可能になる。解剖学的および機能的な追跡により、移植されたオルガノイドが視床皮質および皮質皮質入力を受け取ることが示され、神経活動のin vivo記録により、これらの入力がヒト細胞において感覚反応を引き起こすことが実証された。最後に、大脳皮質オルガノイドは軸索をラットの脳全体に伸ばし、その光遺伝学的活性化によって報酬を求める行動を起こすことができた。このように、移植されたヒト大脳皮質神経細胞は成熟し、行動を制御する宿主回路に関与します。この方法は、他の方法では明らかにできない、患者由来の細胞における回路レベルの表現型を検出するのに有用であると予想される。

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