京都大学の山中伸弥教授が発見した、「山中因子」は、細胞の初期化を誘導する4つの遺伝子（Oct3/4、Sox2、Klf4、C-Myc）の事を指すが、これが実は老化した細胞を初期化、リプログラミングして若返らせる事が出来るのではないかとして、研究が進められてきた。
今回、あるバイオテクノロジー企業のグループは、遺伝子治療によって、いわゆる山中因子を老齢のマウスに投与したところ、その寿命がわずかに延びたという。また、別の研究チームは同様の方法で、遺伝子操作したマウスの老化に似た変化を逆転させることに成功した事を報告している。
米国のRejuvenate Bio社は、人間にとってより実用的な治療法につながるかもしれない方法を探るため、OSKと総称される3つの因子の遺伝子を持つアデノ随伴ウイルス（AAV）を高齢（124週齢）マウスに注射した。
その結果がbioRxivに掲載されたプレプリントで説明されているが、それによると、これらの動物の平均寿命は18週間となり、対照群とされる通常のマウスの9週間に比べて寿命が2倍伸びたという。また、若い動物に特徴的なエピジェネティック・マークの一種であるDNAメチル化のパターンも部分的に回復していた。山中因子が癌を促進するという研究もあるが、Rejuvenate Bioの最高科学責任者で共同設立者のNoah Davidsohn氏によれば、同社は今のところ遺伝子治療を受けたマウスに明らかな悪影響を発見していないとのことである。
また、ハーバード・メディカル・スクールのDavid Sinclair教授によって行われた実験結果がCell誌に掲載されているが、その中で彼は、体内の細胞の老化を逆転させたり早めたりすることができる老化時計について説明している。
このマウスを使った実験では、老化は可逆的であり、時間を進めたり戻したりできることが示されている。この研究の筆頭著者であるDavid Sinclair氏によれば、人間の体には若い頃のバックアップコピーがあり、それを起動させることで体内の細胞を再生させることができるのだという。
Sinclair氏によれば、老化を引き起こすのはダメージではなく、情報が失われ、細胞が元のDNAを読み取る能力が失われることで、正常に機能しなくなるのだという。彼はこれを「老化の情報理論」と呼んでいるが、この理論では、我々の体が年を取るのは、エピジェネティック・マークが累積的に失われるためだと仮定している。
この研究結果は、老化は遺伝子の突然変異によってDNAが弱体化することに起因するという通説を覆すものだ。また、損傷した細胞が時間と共に人体を劣化させるという考え方もある。科学者たちは現在、老化は単に情報の喪失であると考えている。人間の細胞が自分の体のDNAを読み取る能力が失われることで引き起こされるのだ。それはまるで、古いコンピューターが壊れたソフトウエアで機能しなくなるのと同じように、細胞がその機能を忘れてしまうのだ。
Sinclair氏によれば、ヒトの細胞がゲノムを正しく読み取る能力が発動すれば、すでに老化していたり、病気にかかったりしていても、若さを再生することができるというのだ。このプロセスは、汚染や、喫煙、炎症性の食事の摂取、慢性的な睡眠不足といった人間の行動によって影響を受ける。
これは本質的に、年齢に関係なく老化は可逆的なプロセスであることを意味する。科学者たちはまだ、老化を自分の都合で進めたり戻したりする方法を発見する必要がある。マウスを使った実験では、Sinclair氏は突然変異を起こすことなく老化を早めることに成功した。盲目のマウスの目にヒトの皮膚細胞のカクテルを注射すると、多くのマウスが視力を取り戻した。また、視力だけでなく、脳や筋肉、腎臓も若返らせることに成功した。
今後は、細胞の老化を1度だけでなく複数回に分けて回復させることができるかどうか、さらに研究を進めていく予定だという。また、別の実験では、喘息治療薬を用いてマウスの記憶力を回復させることに成功している。
Sinclair氏によれば、彼のチームはマウスの細胞を何度もリセットすることに成功しており、老化プロセスを一度だけでなく何度も逆転させることが可能であることを示しているという。彼のチームは現在、霊長類で遺伝子リセットをテストしている。しかし、人間のアンチエイジング試験にはもっと研究が必要であり、成功が確認されれば、連邦政府の認可のために大量にスケールアップする必要がある。
論文
- bioRxiv: Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice
- Cell: Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging
参考文献
- Harverd Medical School: Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It
- Science: Two research teams reverse signs of aging in mice
- The Scientist: Epigenetic Manipulations Can Accelerate or Reverse Aging in Mice
研究の要旨
遺伝子治療による部分的なリプログラミングが老化したマウスの寿命を延ばし、老化に伴う変化を回復させることが判明
加齢は、組織や臓器の機能を低下させる細胞プロセスの慢性的な調節障害として最もよく特徴付けられる複雑なプロセスである。現在のところ、老化を防ぐことはできないが、高齢者の寿命や健康寿命に与える影響は、これらの細胞プロセスを最適な機能に戻すことを目的とした介入によって、最小限に抑えることができる可能性がある。最近の研究では、山中因子（またはそのサブセット；OCT4、SOX2、KLF4；OSK）を用いた部分的な初期化が、in vitroおよびin vivoで加齢による変化を逆転させることが実証された。しかし、山中因子（またはそのサブセット）が老化した野生型マウスの寿命を延ばすことができるかどうかはまだ不明である。本論文では、誘導性OSKシステムをコードするAAVを124週齢のマウスに全身投与したところ、残存寿命の中央値が野生型コントロールに比べて109％延長し、いくつかの健康パラメータが向上することを示す。重要なことは、虚弱体質のスコアが有意に改善したことで、寿命の延長と同時に健康寿命も改善されたことである。さらに、OSKを発現させたヒトのケラチノサイトでは、年齢逆転の有意なエピジェネティックマーカーが観察され、遺伝子ネットワークが若く健康な状態に再調整される可能性が示唆された。これらの結果は、高齢者における加齢に伴う疾病を回復させるための部分的な再プログラミング介入の開発に重要な意味を持つ可能性がある。
哺乳類の老化の原因としてのエピジェネティック情報の喪失
すべての生物はエントロピーの増加を経験し、それは遺伝情報やエピジェネティック情報の損失として現れる。酵母では、クロマチン修飾タンパク質がDNA切断部に再局在化することにより、エピジェネティック情報が時間とともに失われ、酵母の老化の特徴である細胞のアイデンティティが失われていくことが知られている。「ICE」（inducible changes to the epigenome）と呼ばれるシステムを用いて、忠実なDNA修復行為が、エピジェネティックランドスケープの侵食、細胞の脱分化、老化、DNAメチル化クロックの進行など、生理・認知・分子レベルでの老化を進め、それがOSKによる若返りで回復することを明らかにした。これらのデータは、エピジェネティックな情報の喪失が可逆的な老化の原因であるとする老化の情報理論と一致するものである。
